T-Zell-Gentherapie bei Krebs

Immuntherapie bei Krebserkrankungen ist der Forschungsschwerpunkt des Konsortiums um Prof. Dr. Thomas Blankenstein (MDC) und Prof. Dr. Peter-M. Kloetzel (Charité). Im Fokus steht die T-Zell-Gentherapie. T-Zellen spielen eine zentrale Rolle im Immunabwehrsystem. Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zelle können körperfremde Strukturen erkennen. Die Idee ist, die T-Zellen von Patientinnen und Patienten mit T-Zellrezeptoren so zu modifizieren, dass diese T-Zellen spezifisch veränderte Antigene der Krebszellen erkennen. Die modifizierten T-Zellrezeptoren können isoliert und zur Herstellung patientenspezifisch veränderter T-Zellen eingesetzt werden, die einen Tumor zerstören können. Die Ergebnisse dieses neuartigen Forschungsansatzes sollen in eine klinische Studie münden. Involviert sind sieben experimentelle und klinische Forschungsgruppen des MDC und der Charité.

Targeting somatic mutations in human cancer by T cell receptor gene Therapy

Koordination

Prof. Dr. Thomas Blankenstein
Max Delbrück Center for Molecular Medicine Berlin-Buch and Institute of Immunology, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Peter-M. Kloetzel
Institute of Biochemistry, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Drei Fragen an Prof. Dr. Thomas Blankenstein zum Forschungsvorhaben

Prof. Dr. Thomas Blankenstein
Prof. Dr. Thomas Blankenstein

1. Welches übergeordnete Ziel verfolgt Ihr Konsortium?

Wir entwickeln eine neue Form der Krebstherapie, die als T-Zellrezeptor-Gentherapie bezeichnet wird. Die Therapie besteht darin, T-Zellen von Krebspatienten gentechnisch so zu verändern, dass sie spezifisch die Krebszellen erkennen und zerstören. Erleichtert wird das Verfahren dadurch, dass T-Zellen hochspezifisch eine einzelne Struktur (ein kleines Peptid aus einem Protein; Antigen genannt) erkennen, und diese Spezifität durch den T-Zellrezeptor vermittelt wird. Eine effiziente Herstellung patientenspezifischer T-Zellen durch T-Zellrezeptorgentransfer in Zellkultur für eine anschließende Re-Infusion in Patientinnen und Patienten ist technisch weitestgehend gelöst, die entscheidenden Fragen sind: Welche Antigene auf der Krebszelle werden als Zielstruktur ausgewählt? Wie können geeignete T-Zellrezeptoren gewonnen werden? Wie kann die Zerstörung von gesundem Gewebe verhindert werden?

2. Was ist der translationale und systemmedizinische Ansatz Ihres Vorhabens?

Krebs ist eine Erkrankung der Gene und wird ausgelöst durch deren Mutationen, die wiederum zu veränderten Proteinen führen können und teilweise für die Entartung der Krebszelle verantwortlich sind. In einigen Krebsformen können bis zu 100 oder mehr veränderte Proteine vorkommen. Einige Mutationen findet man dabei in einer Gruppe von Patientinnen und Patienten, andere kommen spezifisch in einzelnen Erkrankten vor. Technische "systemmedizinische" Verfahren sind mittlerweile so ausgereift, dass das Genom (die Summe aller Gene) eines Krebses in kurzer Zeit aufgeschlüsselt werden kann und die Mutationen identifiziert werden können. Dies erlaubt es, durch geeignete Vorhersageprogramme und biochemische Analysen aus den veränderten Proteinen geeignete Antigene auszuwählen und aus hierfür hergestellten transgenen Mäusen spezifische T-Zellrezeptoren zu isolieren. Solche mutationsspezifischen T-Zellrezeptoren sollten effektiver als gegenwärtige Therapien sein und zu weniger Nebenwirkungen führen, da das mutierte Antigen nur auf den Krebszellen vorkommt und idealerweise von allen Krebszellen ausgeprägt wird.

3. Wie können Patientinnen und Patienten von Ihren Forschungsergebnissen profitieren?

Auch wenn noch viel experimentelle Vorarbeit notwendig ist, sehen wir die Zukunft der Krebstherapie wie folgt voraus: Der Primärtumor wird weiterhin von Chirurgen operativ entfernt und steht für die Aufschlüsselung des Krebsgenoms und die Identifizierung mutierter Antigene zur Verfügung. In einigen Jahren wird dies in wenigen Wochen routinemäßig durchgeführt werden können. Die klinische Herausforderung ist jedoch, dass sich zum Zeitpunkt der Primärdiagnose bereits oft Metastasen gebildet haben. Über die Zeit werden wir eine Bibliothek von mutationsspezifischen T-Zellrezeptoren anlegen, die für Patientinnen und Patienten mit bekannten, wiederholt auftretenden Mutationen direkt zur Verfügung stehen. Verkompliziert wird die Situation dadurch, dass die mutierte Zielstruktur (das Peptid) von den T-Zellen nur im Kontext sogenannter Histokompatibilitätsantigene (HLA-Antigene), in denen sich die Erkrankten unterscheiden, erkannt wird. Das bedeutet, dass eine T-Zellrezeptor-Gentherapie anfänglich nur für wenige Patientinnen und Patienten zur Verfügung stehen wird; durch die sukzessive Erweiterung der T-Zellrezeptor-Bibliothek wird diese Anzahl aber ständig erweitert. Wir konzentrieren uns zunächst auf Lungen- und Darmkrebs, da diese Krebsformen viele Mutationen aufweisen und damit die Wahrscheinlichkeit höher ist, geeignete Zielstrukturen (Mutationen) zu identifizieren.

Teilprojekte

  1. Identifying immunogenic mutant epitopes: Peter Kloetzel, Institute for Biochemistry, Charité, CCM
  2. Mutation-specific T cell receptors: Thomas Blankenstein, MDC and Institute of Immunology, Charité, CBB
  3. Targeting unique tumor-specific antigens: Hans Schreiber, Einstein Visiting Professor, Charité
  4. Tumor rejection capacity of mutant-specific TCRs: Wolfgang Uckert, MDC and Institute of Biology, Humboldt University
  5. A transposon-based TCR gene transfer for clinical use: Zsuzsanna Izsvák, MDC
  6. Identification of cancer-specific immunogenic mutations and their expression: Michael Hummel, Institute of Pathology, Charité, CBF
  7. Moving mutation-specific TCR gene therapy into the clinic and preclinical efficacy comparison to lymphoma lineage-specific TCRs: Antonio Pezzutto, Dept. of Hematology, Charité, CBF and MDC